-腫瘤抑制蛋白p53因其被廣泛研究的應對基因損傷的能力而贏得了「基因組守護者」的綽號。當它與受損的DNA結合時，它可以激活DNA修復蛋白，暫停細胞分裂過程，直到修復完成，或者在損傷不可逆轉的情況下觸發程序性細胞死亡。如今，在一項新的研究中，來自瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員發現P53還有另一個訣竅：它可以通過讓癌細胞像病毒般傳播來迫使癌細胞脫離隱藏。相關研究結果近期發表在Cancer Discovery期刊上，論文標題為「Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity」。
論文通訊作者、卡羅林斯卡學院腫瘤生物學家Galina Selivanova說，通常情況下，腫瘤在體內持續存在是因為「癌細胞在躲避免疫細胞」。這項新的研究發現P53刺激癌細胞內病毒RNA的產生，促使免疫系統進入超負荷狀態以抑制腫瘤。這是出乎意料的，因為它激活的病毒---內源性逆轉錄病毒（endogenous retrovirus）---因其能夠造成p53負責修復的那種DNA損傷而廣為人所知。
在美國威斯達研究所研究p53的癌症生物學家Maureen Murphy（未參與這項新的研究）說，「這種機制很新穎。」她還說，這項研究的整體性很強，很可能會在臨床上得到轉化。
利用內源性逆轉錄病毒對抗癌症
Selivanova和她的同事們用三種體外人類癌症細胞系進行研究：黑色素瘤、骨肉瘤和乳腺癌細胞。他們通過抑制其他已知會阻礙p53工作的蛋白質---MDM2和MDMX---來提高p53在這些癌細胞中的活性。他們使用的抑制劑之一是Aileron Therapeutics公司開發的產品。
在這些癌細胞接觸這些抑制劑後，定量PCR測試顯示，來自多個內源性人類逆轉錄病毒的RNA表達增加。這些內源性逆轉錄病毒是曾經感染過人類的病原體，但在進化的歷史中，已經整入到人類基因組中。它們總共占人類基因組的8%，而且大多數是沒有活性的。然而，其他的內源性逆轉錄病毒保持活性，並且確實有可能造成損害。當有活性時，這些病毒序列可以擴增並以有害的方式插入到基因組的新位置。Selivanova指出，這就是為什麼有幾種機制來保護細胞免受逆轉錄病毒的侵害---通常包括激活P53，在大多數情況下，P53會阻止逆轉錄病毒進入基因組的新位置。
然而，在這些作者的實驗中，P53的作用正好相反：它激活了內源性逆轉錄病毒。他們使用經基因編輯後缺乏該蛋白的細胞系證實了這一點，這些細胞系沒有表達在其他細胞中觀察到的病毒RNA。細胞RNA測序顯示，p53通過抑制兩種通常會阻止內源性逆轉錄病毒表達的蛋白LSD1和DNMT1來激活內源性逆轉錄病毒。
隨著蛋白LSD1和DNMT1抑制作用的消失，內源性逆轉錄病毒開始以雙鏈RNA的形式複製自己，而雙鏈RNA恰好也是病毒感染的一個跡象。雖然沒有涉及外部病原體，但當檢測到雙鏈RNA時，細胞就像被感染了一樣，激活了抗病毒的免疫途徑，包括產生干擾素---除其他活性外，它們可以刺激患病細胞通過將其蛋白質碎片粘附在細胞外膜上來宣傳其狀況。免疫細胞利用這些細胞表面抗原來識別和靶向受感染的細胞，因此增加干擾素的產生可能會使癌細胞失去逃避免疫檢測的能力。
這種明顯的感染模擬也發生在兩名黑色素瘤患者的活檢樣本中。這些活檢樣本被注射了一種MDM2/MDMX雙重抑制劑（Aileron Therapeutics公司的另一種產品），它提高了p53的活性，而且在這兩名患者中，這種活性的提高導致了更大的內源性逆轉錄病毒表達，干擾素激活，以及殺傷腫瘤的CD8+T細胞的浸潤。
美國布朗大學腫瘤學研究員Wafik El-Deiry說（未參與這項新的研究），「這是一個有趣的機制，當你激活p53時，你會刺激免疫系統。」El-Deiry是一篇於1992年發表在Nature Genetics期刊上的標題為「Definition of a consensus binding site for p53」的論文的第一作者。該論文顯示了p53如何與基因結合以抑制腫瘤，他還與Aileron Therapeutics公司合作研究MDM2/MDMX抑制劑的好處。
癌症治療關聯性
Murphy說，除了揭示經過充分研究的腫瘤抑制蛋白的意外行動外，Selivanova及其同事們可能已經發現了缺失的環節，即為什麼使用放射可以成為控制癌症的有效方法。一直以來人們都知道的是，輻射實際上增強了這些內源性逆轉錄病毒，但是沒有人把這二者放在一起說，「哎呀，輻射誘導p53，也許就是這樣」。
對Selivanova來說，下一個大問題是這種機制是如何被突變的p53改變的，她說在一半的人類腫瘤中都存在這些突變。
Selivanova說，她希望這些知識能夠最終幫助患者。在這項研究中，這些作者通過將一種MDM2/MDMX抑制劑與一種免疫檢查點抑制劑相結合，能夠在兩周內使小鼠的黑色素瘤縮小75%，其中免疫檢查點抑制劑是一種既定的癌症療法，能夠激活身體的天然抗癌防禦系統。在患有結腸癌的小鼠中，這種藥物組合以類似於體外天然逆轉錄病毒-干擾素通路的方式增加了CD8+T細胞的產生。Murphy說，雖然這不是科學家們第一次將增強的P53與免疫檢查點抑制劑結合起來，但是這些作者可能已經發現了這種組合在細胞系和小鼠中顯得有效背後隱藏的逆轉錄病毒機制。對內源性逆轉錄病毒作用的進一步研究可能指向改善這些療法和其他癌症治療的方法。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Xiaolei Zhou et al. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity. Cancer Discovery, 2021, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1741.
